Melatonina: hormônio circadiano, indicações reais e o que ela não trata

A melatonina é um hormônio produzido pela glândula pineal em resposta à diminuição da luz ambiente. Em uso terapêutico, ela tem indicações específicas com boa evidência e indicações populares com evidência fraca ou inexistente. Em parte pela liberação como suplemento nos últimos anos, virou tratamento de prateleira para insônia genérica, função para a qual ela não funciona bem. Vale separar o que ela faz, o que ela não faz, e como dose e horário definem o efeito clínico.

Cronobiótico e hipnótico não são a mesma coisa

A melatonina endógena segue um ciclo diário previsível. A produção começa a subir no início da noite, atinge pico nas primeiras horas da madrugada e cai antes do amanhecer. Esse ciclo é regulado pelo núcleo supraquiasmático do hipotálamo, que recebe informação da luz pela via retino-hipotalâmica e ajusta o ritmo circadiano interno conforme o ambiente.

A melatonina administrada como medicação ou suplemento tem dois modos de ação distintos, conforme a dose. Em doses baixas (entre 0,3 mg e 1 mg), a melatonina age como cronobiótico: sinaliza ao núcleo supraquiasmático que a noite começou, e desloca o ritmo circadiano interno. Esse efeito é o relevante em jet lag, em transtornos de fase atrasada do sono e em pacientes em que o ciclo sono-vigília está dessincronizado. Em doses altas (acima de 3 mg, com formulações comerciais habituais oferecendo 5 mg ou 10 mg), aparece efeito sedativo direto pela ação em receptores MT1 e MT2 fora da janela fisiológica. O ganho clínico, contudo, é modesto, e o uso fora do horário pode causar dessincronização paradoxal do ritmo.

O que a melatonina realmente trata bem

Em jet lag, especialmente em viagens com travessia de quatro ou mais fusos no sentido leste, a melatonina em dose baixa, tomada na hora de dormir do destino por alguns dias, tem evidência consistente de aceleração da adaptação circadiana. Meta-análises da Cochrane (Herxheimer e Petrie, atualizada em revisões posteriores) e diretrizes da American Academy of Sleep Medicine recomendam essa indicação.

Em transtorno de fase atrasada do sono, condição comum em adolescentes e adultos jovens em que o paciente só consegue dormir tarde da madrugada e acordar tarde da manhã, a melatonina em dose baixa, administrada algumas horas antes do horário desejado de sono, ajuda a antecipar o ciclo. Essa indicação tem suporte em diretrizes da AASM e da Sociedade Brasileira de Sono.

Em insônia em idosos, especialmente com queda fisiológica da produção endógena, a melatonina (preferencialmente em formulação de liberação prolongada, que oferece curva mais próxima ao perfil endógeno) tem evidência de efeito modesto. O estudo Wade de 2007 e meta-análises subsequentes mostraram benefício pequeno mas significativo em parâmetros de latência do sono e qualidade subjetiva, com perfil de segurança superior ao dos hipnóticos benzodiazepínicos e Z-drugs em pacientes acima de 55 anos.

Em transtornos de sono associados ao autismo e ao TDAH, a melatonina tem evidência consistente em populações pediátricas. Estudos randomizados mostraram redução da latência de sono e melhora do tempo total dormido, com perfil de segurança geralmente favorável.

O que ela não trata

Em insônia psicofisiológica primária do adulto (a forma mais comum de insônia, com componente comportamental e cognitivo, sem dessincronização circadiana), a evidência de eficácia da melatonina é fraca a inexistente. Meta-análises mostram efeito clínico marginal em parâmetros como latência de sono e tempo total dormido, geralmente abaixo do limiar de relevância clínica. O tratamento de primeira linha para insônia primária do adulto é a terapia cognitivo-comportamental para insônia (TCC-I), com evidência muito mais robusta do que qualquer farmacoterapia.

A confusão entre essas duas situações (insônia circadiana versus insônia psicofisiológica) é fonte importante de uso inadequado da melatonina. O paciente que toma melatonina há meses sem benefício real costuma estar tratando uma insônia psicofisiológica que não responde a cronobiótico.

Dose e horário

A dose ideal para uso cronobiótico é entre 0,3 mg e 1 mg. Doses comerciais habituais (3 mg, 5 mg, 10 mg) estão muito acima do necessário e podem inclusive ser contraprodutivas. A regra básica é dose menor para efeito cronobiótico, dose maior para efeito sedativo, com a ressalva de que o efeito sedativo direto é modesto.

O horário de administração é tão importante quanto a dose. Para jet lag, a melatonina deve ser tomada na hora de dormir do destino. Para transtorno de fase atrasada, deve ser administrada três a seis horas antes do horário endógeno de início de sono, que muitas vezes está na madrugada. Para insônia em idoso, geralmente trinta minutos a uma hora antes da hora de dormir, com formulação de liberação prolongada quando disponível.

Liberação rápida e liberação prolongada

A maior parte das formulações disponíveis no Brasil é de liberação rápida. A meia-vida de eliminação é curta (cerca de 40 minutos), o que limita o efeito ao início do sono. A formulação de liberação prolongada (registrada como medicamento, não como suplemento) tem cinética mais próxima ao perfil endógeno, com nível sérico sustentado ao longo de várias horas. Em pacientes idosos com manutenção do sono comprometida, essa formulação tem evidência mais sólida.

Segurança e regulamentação

O perfil de segurança da melatonina é favorável. Não há dependência conhecida, não há síndrome de retirada significativa, não há comprometimento cognitivo associado a uso prolongado. Em doses altas, alguns pacientes relatam cefaleia matinal, sonolência diurna, alteração de sonhos. Há literatura, com consistência baixa a moderada, sobre potencial interferência em controle glicêmico em diabéticos e sobre efeitos em fertilidade em doses muito altas, embora essas observações exijam confirmação.

A regulamentação brasileira mudou em 2021, com a ANVISA permitindo a comercialização de melatonina como suplemento alimentar em doses até 0,21 mg sem necessidade de receita. Doses maiores seguem sob registro como medicamento, com retenção de receita simples. A maior parte das formulações comerciais excede essa dose, e o paciente que compra melatonina como suplemento sem orientação geralmente está usando dose mais alta do que a clinicamente indicada para a finalidade dele.

No consultório

Atendo presencialmente em Lourdes, em Belo Horizonte, e por telemedicina para todo o Brasil. A melatonina aparece na minha prática em algumas indicações específicas: jet lag em pacientes que viajam com frequência, transtorno de fase atrasada em adolescentes e adultos jovens, insônia em idosos com manutenção comprometida, transtornos de sono em pacientes com TDAH ou autismo. Em paciente adulto com insônia primária psicofisiológica, a indicação primeira é terapia cognitivo-comportamental para insônia, frequentemente associada a higiene de sono estruturada. A discussão sobre dose adequada (geralmente menor do que a vendida na prateleira) e sobre horário correto de administração faz parte da conversa, e costuma mudar significativamente o resultado em pacientes que vinham usando melatonina sem benefício.